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除了兄弟姐妹，胡亥對其他不聽話的文武大臣也不放過。首先迫害的是蒙恬兄弟倆，開始胡亥想繼續用他們兄弟倆，但趙高害怕他們對自己構成威脅，就向胡亥造謠說，秦始皇原來曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅極力阻止，秦始皇這才打消了立他做太子的念頭。胡亥卻信以為真，不但沒有釋放蒙恬，還將蒙毅也囚禁在代郡（現在河北省蔚縣東北）的監獄中。後來，胡亥派使者逼蒙毅自盡，然後又派人到陽周的監獄中逼蒙恬自殺，蒙恬開始不肯，聲辯說要見胡亥，請他收回詔命，使者不許，蒙恬見生還無望，隻得服毒自盡。
對其他的大臣，胡亥在趙高的唆使下，也大開殺戒。右丞相馮去疾和將軍馮劫為免遭羞辱而死，選擇了自盡。在殺死大臣的同時，趙高將自己的親信一個個安插進去，他的兄弟趙成做了中車府令，他的女婿做了都城鹹陽的縣令，都是要職，其他朝中的要職也遍布趙高的黨羽。胡亥隻知道自己享樂，對趙高的這些陰謀動作毫無防備，最終死在了趙高之手。
殺了許多朝中的大臣，趙高還不滿足，又尋找機會唆使胡亥對地方官吏也下毒手。在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥效法自己的父親秦始皇，也巡遊天下。南到會稽（現在的蘇州），北到碣石（現在河北昌黎北），最後從遼東（現在遼寧的遼陽）返回鹹陽。在巡遊途中，趙高陰險地對胡亥說："陛下這次巡遊天下，應該趁機樹立自己的威信，把那些不聽從的官吏誅殺，這樣您才能有至高無上的威信。"胡亥不問青紅皂白，就連連下令誅殺異己，結果弄得大臣們惶恐不安。趙高實際上把年輕無為的胡亥當成了擴張自己權勢的工具。
對於李斯這個原來的盟友，趙高也沒有放過，借胡亥之手除掉了這個對手。趙高設計使胡亥對李斯不滿，然後又找機會向胡亥誣陷了李斯三個罪名：一是李斯原來參與了擁立胡亥即位，但後來總抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。二是李斯的兒子李由做三川郡守，而陳勝作亂經過三川郡時，李由卻不積極鎮壓，因為他和陳勝是鄰縣的同鄉。聽說李斯和陳勝他們也通過訊息。三是李斯作為丞相，權利過大，超過了皇帝，但還不滿足，似乎有異心。
胡亥聽了趙高的話，想抓李斯，但又沒有真憑實據，就先派人監視李斯。李斯聽到消息，就上書揭發趙高的劣跡。胡亥卻不肯相信，反而將書信給趙高看。趙高知道和李斯是你死我活的鬥爭，就進一步地羅織罪名誣陷李斯。胡亥將李斯抓捕，交給趙高負責審理。趙高自然不肯放過這個難得的機會，對李斯用盡了酷刑，逼李斯認罪。李斯無法忍受酷刑折磨，隻得屈打成招。趙高拿著李斯的供詞上報胡亥，最後，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被處以極刑：先是黑京麵（即在臉上刺字，是秦朝的一種侮辱刑），然後劓（即割鼻子，也是秦的一種酷刑），砍斷左右趾（即砍掉左右腳），又腰斬（攔腰斬斷），最後是醢（音海，即剁成肉醬），這在當時是最為殘忍的一種處死方式，叫做"具五刑"，即用五種刑罰處死。李斯的一家也同時被殺。趙高後來也為自己的殘忍付出了代價：兩年後被秦王子嬰誅殺。
苛政超過其父
胡亥坐上帝王寶座之後，一心想享樂一生，有一次他對趙高說："人這一生就像飛奔的馬過牆的縫隙一樣快，做了皇帝，我想盡心享樂，愛卿你看呢？"這正合趙高心意，從此討好胡亥享樂，自己更大膽地專權。
有了趙高的支持胡亥還不放心，又向李斯詢問如何才能長久地享樂下去。他對李斯說："我聽韓非說過，堯治理天下的時候，房子是茅草做的，飯是野菜做的湯，冬天裹鹿皮禦寒，夏天就穿麻衣。到了大禹治水時，奔波東西，勞累得以致大腿掉肉，小腿脫毛，最後客死異鄉。做帝王如果都是這樣，難道是他們的初衷嗎？貧寒的生活大概是那些窮酸的書生們提倡的吧，不是帝王這些賢者所希望的。既然有了天下，那就要拿天下的東西來滿足自己的欲望，這才叫富有天下嘛！自己沒有一點好處，怎麼能有心思治理好天下呢？我就是想這樣永遠享樂天下，愛卿你看有什麼良策？"
李斯惟恐胡亥聽從趙高的話，自己失寵，於是寫了一篇文章《行督責之術》，向胡亥獻出了獨斷專權、酷法治民的治國方法。即用督察與治罪的方式來鞏固中央集權，鎮壓百姓的反抗與違法。李斯的策略代表了他的法律觀念，後來秦朝的滅亡宣告這種法家思想的曆史性破產。
有了李斯的主意，胡亥便肆意放縱自己的欲望。他繼續大量征發全國的農夫修造阿房宮和驪山墓地，調發五萬士卒來京城鹹陽守衛，同時讓各地向鹹陽供給糧草，而且禁止運糧草的人在路上吃鹹陽周圍三百裏以內的糧食，必須自己帶糧食。除了常年的無償勞役外，農民的賦稅負擔也日益加重，最終導致了陳勝吳廣起義的爆發。有了第一個，其他起義相繼在各地爆發，被秦國滅掉的六國後裔們又重新打出六國的旗號反秦，各地稱王割據的不計其數，陳勝的屬將之一周文領兵十萬直奔函穀關而來，秦的末日終於到了。