洛夫克拉夫特的母親因與日俱下的身體與精神狀況，在1919年的一場精神崩潰後被送入了其夫曾經入住的巴特勒醫院，並於1921年5月24日在一場失敗的膽囊手術後離世。雖然在1908至1913年的五年中，洛夫克拉夫特與母親之間有過些許不和，他們仍舊保持著親密的關係，即使在她入院之後兩人之間仍有密切的通信來往。毫無疑問，母親的去世是繼祖父的死以及失去童年家園後，洛夫克拉夫特所再次承受的巨大打擊。這使他又一次短暫地陷入了與世隔絕的狀態，不過幾周後便從中恢複，並在1921年7月前往波士頓參加了一次業餘刊物集會。也是在這一場會議中，他遇到了自己未來的妻子，索尼婭·格林（Sonia Greene)——一位比自己年長七歲、居住在紐約的衣帽商人。兩人相見如初，洛夫克拉夫特還特意在1922年前往索尼婭在紐約布魯克林的公寓看望她，最終在兩年後的3月3日成婚。不過，洛夫克拉夫特的姨媽——他僅存的兩名親人——對兩人的交往在一開始便毫不讚同，認為自己的侄子不應被商人的銅臭味所玷汙，所以洛夫克拉夫特在婚禮結束之後才向她們傳達了自己婚事的消息。婚後，洛夫克拉夫特搬入了索尼婭在布魯克林的公寓。在這場婚姻的初期，一切看似對兩人都十分有利：洛夫克拉夫特因其早期作品被雜誌《詭麗幻譚6》所采納，正式開始了職業寫手的生涯，同時索尼婭在紐約第五大道的衣帽店的生意也蒸蒸日上。
這段時間可能是洛夫克拉夫特生命中唯一的高潮。在初來紐約時，他在書信中將其描繪為“如同僅在夢裏才能一見的城市”；而在索尼婭的陪伴下，他的飲食也改善了很多，開始略微發福。對他來說，未來充滿了希望，同時在這段時間他也接觸了鄧薩尼勳爵的作品，並為其中美輪美奐的夢之幻境而著迷，進而寫出了如《烏撒的貓》、《塞勒菲斯》、《藩神》、《伊拉農的探尋》等鄧薩尼式風格濃厚、奇幻大於恐怖的作品，與之前愛倫坡式的哥特恐怖風格大相徑庭。夫婦兩人在這一段時間裏也合作完成了一篇名為《馬汀海灘的恐怖》的小說。
不過好景不長，兩人不久便遭遇了困境。索尼婭的衣帽店因經濟原因破產，她本人也不堪重負而病倒，不得不在新澤西的一家療養院養病；洛夫克拉夫特因不願搬去芝加哥而拒絕了《詭麗幻譚》雜誌副刊的編輯職位，並試圖在其它領域尋找工作，但他並沒有在其它領域的工作經驗，加之年齡偏高（34歲），所以一籌莫展。1925年一月，索尼婭應聘前去克利夫蘭工作，而洛夫克拉夫特則因廉價的房租搬去了人種雜居的布魯克林雷德胡克（Red Hook）區，落腳於一間單人公寓中。
盡管洛夫克拉夫特在紐約結交了許多朋友——弗蘭克·貝納普·郎、萊恩哈特·克萊納，以及詩人薩繆爾·洛夫曼等——他仍因與日俱增的孤獨感，以及在移民潮中無法找到一份適合自己的工作，隻能靠撰寫毫無文學價值的庸俗文章以及代寫與修訂工作勉強度日所帶來的挫敗感而日漸沮喪。洛夫克拉夫特十分看重出身與血統，並因自己對早期殖民時代的認同感，認為盎格魯撒克遜文明是世界上最為先進的文明。此時，自己作為一名盎格魯-撒克遜人的後裔，麵對來自東歐、中東以及來自世界各地的移民大潮卻幾乎無法維生。這使他對自己眼中的“外國人”逐漸產生了偏見與抵觸，而他作品的主題也由起初對家鄉的懷念（《避畏之屋》（1924），取材自普羅維登斯）轉向了消沉與厭世（《他》和《雷德胡克的恐怖》（均為1924），前者表達了他對紐約的厭惡，而後者更像是他對外來移民的恐懼與憎恨之情的宣泄）。最終在1926年，他在與朋友的書信中聲明自己正在計劃返回普羅維登斯，隨後下定了回家的決心；雖然洛夫克拉夫特在書信中仍稱對索尼婭愛慕有加，但他的姨媽依然堅決反對兩人的婚事。於是，洛夫克拉夫特與索尼婭的婚姻在維持了七年後（其中兩人相處的時光僅有三年）於1929年終結。離婚後，索尼婭在加利福尼亞定居，並在那裏渡過了餘生。
洛夫克拉夫特在1926年4月17日返回普羅維登斯，入住於布朗大學以北的巴恩斯街10號。這一次他並沒有像在1908年一般使自己在默默無聞中消亡——直到1936年去世為止，這最後的十年是洛夫克拉夫特生命中最為高產的時光，也是在這十年裏，他脫離了之前愛倫坡或鄧薩尼勳爵的風格，明確地在作品中建立了獨屬於自己的筆風。在他的寫作生涯中最具有代表性的作品——《克蘇魯的呼喚》、《瘋狂山脈》、《印斯茅斯的陰霾》、《敦威治恐怖事件》、《查爾斯·德克斯特·沃德事件》與《超越時間之影》均是這十年間的產物。同時，作為堅定的古典愛好者，他也時常沿著北美東海岸旅行，到訪一個又一個古城鎮的博物館與曆史遺跡，最遠曾前往加拿大的魁北克城。也是在這時，他通過數量驚人的書信聯絡，認識了諸多在當時仍處在事業初始階段的年輕作家，如在他死後大力推廣其作品、為保持其作品流傳而功不可沒的奧古斯特.德雷斯與唐納德·汪德雷，六十年代著名科幻與奇幻巨頭弗裏茨·雷柏，《驚魂記（Psycho）》的小說原作者羅伯特·布洛克等，並鼓勵他們積極創作，同時無償為他們修改文章。洛夫克拉夫特也是在這時結識了大名鼎鼎的羅伯特·E·霍華德，“蠻王柯南”係列的作者。兩人進而成為了好友，在書信之間對如人類文明的發展等主題展開了諸多討論，而兩人的作品也因此相互影響。但洛夫克拉夫特終究心儀於生養自己的土地——新英格蘭地區與普羅維登斯城，於是，它們也成為了這十年內作品靈感的源泉。同樣也是在這時，他開始對美國以及世界上所發生的一切產生了興趣：因大蕭條對經濟與政治的影響，他開始支持羅斯福的“新政”並逐漸成為了一位溫和社會主義者，但同時對古典文化以及英國王權的認同又使他對墨索裏尼的法西斯主義7產生了好感（不過他卻鄙視希特勒，認為希特勒不過是效仿墨索裏尼、嘩眾取寵的小醜），並持續了對從哲學到文學，再到曆史與建築學知識的自學。